Appalto di fornitura di farmaci biologici “originatori” con diversi principi attivi

• Cons. St., sez. III, 11 luglio 2019, n. 4881 – Pres. Frattini, Est. Puliatti

Contratti della Pubblica amministrazione – Appalto fornitura - Farmaci - Farmaci biologici “originatori” con diversi principi attivi – Principio di equivalenza – Previo parere Aifa – Necessità.

               Affinché un farmaco biosimilare possa concorrere alla integrazione del numero minimo che  impone il ricorso alla procedura dell’accordo-quadro e quindi, a fortiori, alla composizione di un unico lotto, esso deve fondarsi sull’identico principio attivo sul quale si basa il farmaco “originator” (1).

(1) Cons. St., sez. III, 5 febbraio 2019, n. 871

Ha aggiunto la Sezione che non è invece  esclusa la possibilità di mettere in gara con unico lotto farmaci biologici “originatori” con diversi principi attivi (secondo la regola dell’equivalenza); tuttavia, la valutazione di equivalenza non è rimessa alla valutazione della stazione appaltante, ma è subordinata al parere dell’AIFA, organo competente ex art. 15, comma 11 ter, d.l. n.  95 del 2012.

Il parere dell’AIFA deve precedere la gara e, in mancanza, diversi principi attivi non possono essere messi in competizione tra loro. La lacuna non potrebbe essere colmata da un riconoscimento ex post dell’AIFA, dovendo l’equipollenza precedere l’indizione della gara (Cons. St., sez. III, 28 giugno 2019, n. 4459; cfr. anche determine AIFA 204/2004 e 818 /2018).

Per arrivare a tale conclusione la Sezione ha ricordato che i farmaci biologici “di riferimento” rappresentano una categoria concettualmente e concretamente più ampia rispetto ai “biosimilari” e la disciplina relativa alle gare di acquisto risente di tale differenza (cfr. determina AIFA 818 del 2018).

Il principio attivo è il componente dei medicinali da cui dipende l’azione curativa, il medicinale vero e proprio, a differenza degli eccipienti che sono invece componenti inattivi, privi di azione farmacologica, con funzioni secondarie.

E’ noto che il principio attivo dei farmaci biologici è una sostanza prodotta o estratta da una sorgente biologica e che, a differenza dei farmaci tradizionali costituiti da piccole molecole prodotte tramite sintesi chimica, la maggior parte dei biofarmaci ottenuti tramite biotecnologie che operano su sistemi viventi, presentano numerosi aspetti di eterogeneità legati alla cellula ospite utilizzata, alle condizioni di crescita e fermentazione, alle differenti metodiche di purificazione.

Queste procedure presentano elementi di unicità non trasferibili da un laboratorio all’altro, contribuendo a determinare l’unicità del prodotto.

L’unicità del prodotto rileva anche sotto il profilo dell’immunogenecità (capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo del paziente in dipendenza di vari fattori: la qualità del composto, il processo di produzione, la durata del trattamento, la sede di somministrazione…)

I farmaci biologici richiedono per la peculiarità dei principi attivi, un particolare controllo di qualità tra cui indicazioni sul processo di produzione, poiché il processo produttivo determina l’unicità del prodotto. Ne consegue che la stessa molecola ottenuta da aziende diverse o dalla stessa azienda in seguito a modifiche di processo può presentare modificazioni strutturali significative e quindi differenti caratteristiche di sicurezza e efficacia.

I farmaci biologici per la variabilità intrinseca delle molecole e per la complessità delle tecniche di produzione sono particolarmente difficili da caratterizzare e riprodurre.

Un “biosimilare” e il suo prodotto “originatore” essendo ottenuti mediante processi produttivi inevitabilmente differenti non sono uguali, ma altamente simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.

La particolarità dei farmaci biologici ha fatto sì che, dal punto di vista regolatorio, viene riservata una maggiore attenzione, in fase di registrazione di un farmaco biotecnologico e anche di un biosimilare, alla caratterizzazione del principio attivo rispetto a quanto avviene per i farmaci di origine chimica. Per questi si richiedono gli stessi dati con l’aggiunta, per il biosimilare, del comparability exercise (strumento di confronto attraverso diverse tappe delle modifiche al processo di produzione operate dallo stesso produttore o da produttori diversi che comprendono la comparabilità fisico-chimica e biologica, la comparabilità di studi non clinici, studi clinici, studi di immunogenicità).

Il concetto chiave della comparabilità è che il prodotto biosimilare non deve presentare alcuna differenza clinica significativa rispetto all’originatore.

La normativa sulla registrazione dei biosimilari è comunitaria. Il fondamento si trova nell’articolo 10(4) della direttiva 2001/83 (come modificata dalla direttiva 2004/27/CE che disciplina il tipo e la qualità dei dati supplementari da fornire, secondo le linee direttrici dettagliate dettate da EMA, per dimostrare la similarità del biologico al suo biologico di riferimento, a causa delle differenze attinenti alle materie prime e o alle differenze nei processi di produzione.

Per i “biosimilari”, dunque, l’equivalenza terapeutica rispetto all’originatore è valutata a monte, al momento in cui viene accertata da EMA la biosimilarità.

In tale caso, afferma l’AIFA, “l’identità del principio attivo, della forma farmaceutica e la prova della bioequivalenza, dimostrate in sede di rilascio dell’AIC, assorbono e rendono superflua ogni ulteriore valutazione in ordine all’equivalenza terapeutica del medicinale generico rispetto al farmaco di riferimento e così pure del biologico di riferimento e del biosimilare” ( cfr. determina AIFA n. 818 del 2018).

Per tale categoria (farmaco biologico di riferimento e corrispondenti biosimilari con lo stesso principio attivo) non si pone il divieto di accorpamento in unico lotto, che anzi la norma di cui all’art. 15, comma 11-quater, pone come regola (lett. a, b, e), pur in presenza delle differenze inevitabili, dovute al processo di produzione, che caratterizza, come si è già detto, la “riproduzione” dei principi attivi biologici.

Invece, l’equivalenza terapeutica dei biologici “originatori” aventi differenti principi attivi (o dei biologici originatori e rispettivi biosimilari nei confronti di altri biologici originatori e rispettivi biosimilari, con differenti principi attivi), non essendo oggetto di valutazione a monte da parte dell’organo regolatore europeo ( EMA), costituisce oggetto di specifica valutazione da parte dell’AIFA ai fini delle procedure di acquisto (art. 15, comma 11-ter, citato; Determina AIFA 808 del 2018, Allegato 1, pag. 1).